Meccanismi di resistenza agli antibiotici

Nel momento in cui ci si inoltra per la prima volta nel mondo dei microorganismi si rimane sicuramente colpiti da due elementi caratteristici: la grande varietà di specie batteriche presenti in ogni ambiente e la facilità con cui questi possono aumentare di numero. Addentrandosi ancor più in questo pianeta ci si rende effettivamente conto che l’ordine di grandezza di questi elementi gioca un ruolo di primo piano su tutto ciò che riguarda i batteri. Quando la consistenza di una popolazione microbica assume valori superiori al milione di individui diviene altamente probabile che in più di una cellula si verifichino eventi spontanei che ne modificano il patrimonio genetico. Tali mutazioni potrebbero favorire l’insorgenza del microorganismo più adatto a prevalere quando le condizioni ambientali si dovessero modificare. Ma le possibilità di adattamento sono praticamente illimitate se consideriamo il numero dei geni che i batteri hanno a disposizione per ritrovare la combinazione più opportuna per sopravvivere in qualsiasi circostanza. A differenza delle altre specie viventi, infatti, che non sono in grado di avere scambi di materiale genetico tra specie diverse, questo fenomeno nei microorganismi appare una consuetudine, pur nelle sue forme più primitive. Attraverso i plasmidi coniugativi, che veicolano spesso transposoni che sono in grado di catturare geni da microorganismi diversi, l'informazione genetica passa di specie in specie mettendo a disposizione di ciascun individuo un pressochè illimitato assortimento di geni. Questo spiega perché, da una parte, si ricerca sempre più nei batteri la soluzione ai nostri problemi energetici, alimentari, terapeutici e così via, e, dall’altra, appare senza fine la battaglia verso microorganismi agguerriti sempre più adatti a tollerare la presenza degli antibiotici.

Strategie per evitare l’azione letale degli antibiotici

Resistenza: l’intera popolazione batterica ignora la presenza dell’antibiotico

Tolleranza: l’intera popolazione batterica sopravvive nonostante l’arresto della crescita

Persistenza: una piccola parte della popolazione batterica sopravvive indipendentemente dal meccanismo d’azione dell’antibiotico utilizzato

L’ emergenza di microorganismi resistenti agli antibiotici è un problema che ha assunto ormai rilevanza mondiale pur non coinvolgendo in eguale misura tutte le specie batteriche e le classi di agenti antimicrobici.

Tale fenomeno viene considerato ristretto all’ambiente ospedaliero sulla base della letteratura che indica nell’ampio e spesso improprio uso di antimicrobici che si attua nei nosocomi per motivi terapeutici e profilattici, la causa primaria di questo evento. In realtà, per le già citate capacità che hanno i batteri di scambiarsi informazione genetica anche i patogeni comunitari diventano sempre più partecipi dei diversi meccanismi di resistenza.

Si è assistito infatti in tempi più recenti all’insorgenza di specie refrattarie non solo ad un singolo gruppo di farmaci ma caratterizzate da meccanismi multipli di resistenza a più classi di antibiotici.

La resistenza agli antibiotici può contribuire al fallimento terapeutico e se largamente diffusa rappresenta un grosso problema durante la terapia, L'incidenza di resistenza in ciascun patogeno inoltre è dipendente dalla pressione selettiva esercitata dalla quantità di farmaco impiegata (medicina, veterinaria, industria in un determinato ambiente.

I microorganismi, come accennato in precedente, hanno la possibilità di modificare il proprio patrimonio genetico sia, attraverso mutazioni spontanee sia, attraverso lo scambio genetico. Quest'ultimo aspetto è molto importante poiché mediante i transposoni che catturano geni e i plasmidi che possono veicolarli, i batteri hanno virtualmente a disposizione l'intero corredo cromosomico di tutte le specie esistenti, sono infatti gli unici viventi che possono avere uno scambio di materiale genetico tra specie diverse.

Questa enorme possibilità consente ai batteri di adattarsi a qualsiasi ambiente incluso quello dominato dagli antibiotici. Più in particolare i microorganismi hanno diverse alternative per evitare l'azione letale degli antibiotici che si possono così schematizzare:

a) produzione di enzimi inattivanti gli antibiotici

b) alterazione della permeabilità dell'involucro

c) alterazione del bersaglio

d) sistemi di trasporto attivo

e) vie metaboliche alternative

Tutti questi meccanismi possono essere intrinseci o acquisiti, ad esempio i gram-negativi non sono sensibili ai glicopeptidi perché naturalmente la loro membrana esterna è impermeabile, mentre i gram-positivi per simili motivi non sono inibiti dalle polimixine o dall'acido nalidixico. In alcune specie non è mai stata dimostrata resistenza alla penicillina (S.pyogenes, T.pallidum). E' sicuramente acquisita invece la resistenza ai -lattamici di molti gram-negativi incluso emofili e moraxelle o degli pneumococchi alla penicillina.

Produzione di enzimi inattivanti

Grazie al fatto che gli antibiotici più diffusi in terapia siano i -lattamici, la produzione di -lattamasi come meccanismo di resistenza da parte di molti patogeni risulta uno dei meccanismi più diffusi. Questo enzima è in grado di idrolizzare (distruggere) l'anello-lattamico dell'antibiotico annullando totalmente la sua attività antibatterica. Nei gram-positivi, come per latri prodotti elaborati da questi batteri, l'enzima è liberato nell'ambiente quindi il farmaco non viene praticamente neppure a contatto con i batteri. Nei gram-negativi la produzione di -lattamasi avviene a livello dello spazio periplasmico ove l'antibiotico viene di fatto neutralizzato.

Le-lattamasi sono classificate sulla base dell'attività, PM, pI, ecc., ma sono state designate dal sigle che ricordano il nome del paziente dal quale è stato isolato il ceppo produttore. Ad esempio la prima -lattamasi descritta risale al 1965 veicolata da un plasmide coniugativo ritrovato in un ceppo di una giovane paziente di nome Temoniera da cui TEM-1. Non a caso questo enzima è stato ritrovato per primo essendo poi il più diffuso.

Oggi sono noti più di 100 tipi di -lattamasi che conferiscono resistenza alle penicilline e alle cefalosporine di 1° e 2° generazione in breve prevalgono:

Negli enterobatteri: TEM-1 (70-90%) *

TEM-2 (5%)

SHV-1 (2-8%)

In Pseudomonas: PSE 1-4 (100%)

In H.influenzae: TEM-1 (30%)

In M.catarrhalis BRO (100%)

In S.aureus PEN (95%)

*Nel 10-20% si ha iperproduzione di TEM-1 con conseguente resistenza oltre ai -lattamici citati anche agli inibitori suicidi (vedi oltre)

Per mutazione puntiforme di TEM-1 e SHV-1 sono originate le così dette -lattamasi a spettro esteso (ESBL) capaci di inattivare le cefalosporine di 3° generazione ma non i carbapenemici o le combinazioni con inibitori suicidi. Sono poco diffuse.

Le carbapenemasi, anch'esse poco diffuse conferiscono in alcuni stipiti

Figura 22. Meccanismi di resistenza agli antibiotici

di Pseudomonas di origine nosocomiale una resistenza notevole ai -lattamici. In altri stipiti di enterobatteri sono state osservate lattamasi di origine cromosomica inducibili efficaci contro le cefalosporine di 3° generazione, possono causare dei fallimenti terapeutici.

Inibitori suicidi delle -lattamasi.

Alcuni  -lattamici, derivati dalla ricerca di nuovi antimicrobici, sono stati inizialmente scartati a causa della loro modesta potenza antibatterica nei confronti dei vari patogeni. Un numero ristretto di queste molecole è stato in seguito identificato come capace di legarsi in modo covalente alle -lattamasi. Attraverso tale meccanismo l'enzima viene catturato e non reso disponibile per inattivare l'altro eventuale farmaco presente. Gli inibitori suicidi oggi in uso sono: acido clavulanico, tazobactam e sulbactam. Questi composti sono abbinati a penicilline o cefalosporine garantendo loro immunità dalle più diffuse -lattamasi.

Altri enzimi inattivanti

Quest'altro gruppo di enzimi non idrolizza l'antibiotico ma reagisce chimicamente con esso modificandone l'attività. Di questo gruppo sfanno parte gli enzimi che inattivano gli aminoglicosidi:

acetil trasferasi

fosfotransferasi

adeltransferasi

acetil-fosfotransferasi (bifunzionale)

Ne esistono almeno 20 tipi diversi, ma non mutano come le b-lattamasi (Tutte le b-lattamasi scindono l'anello b-lattamico della molecola, qualsiasi mutazione non modifica il meccanismo d'azione ma rende gli enzimi più o meno adatti per interferire con il b-lattamico. Le transferasi inseriscono dei gruppi chimici in vari siti dell'aminoglicoside, non esiste mutazione che migliori questo tipo di attività.

Cloramfenicolo acetiltransferasi un enzima simile ai precedenti che conferisce resistenza a questo antibiotico (sequestra ac. fusidico). Anche per i macrolidi è stata descritta una fosforilazione e idrolisi (ma non sono meccanismi di inattivazione molto comuni).

Alterazione della permeabilità

Per molti batteri come già detto la resistenza è intrinseca dovuta al fatto che antibiotici idrofobi o idrofili possono avere più o meno facilità nel passaggio della parete

Alterazione del bersaglio

E' ben nota quella che riguarda la DNA girasi il bersaglio dei chinoloni, è sufficiente la sostituzione di aminoacido con un altro per rendere l'enzima molto resistente a questa classe di farmaci.

Negli stafilococchi la resistenza all'oxacillina (meticillina) è dovuta all'acquisizione di un gene detto mecA veicolato da un trasposone che codifica per una nuova PBP2'. I ceppi OXA-R oltre che acquisire la resistenza a tutti i b-lattamici (anche se attivi in vitro) mostrano spesso resistenza ai chinoloni, macrolidi, aminoglicosidi, rifampicina, ecc.

Nello S.pneumoniae vi è stata acquisizione di geni dalla popolazione microbica normale (streptococchi orali) di PBP (1A, 2X, 2B e 2A) che sono differenti dalle originali conferendo resistenza alla penicillina

Nei ceppi resistenti alla rifampicina si ha una RNA polimerasi resistente (frequente).

Per i macrolidi e lincosamidi si ha la metilazione del residuo di adenina sull'RNA ribosomiale che quindi impedisce all'antibiotico di interagire con ribosoma. Si hanno 2 tipi di resistenza fenotipica: costitutiva (MLSB), resistenza ai macrolidi, lincosamidi e streptogramineB, inducibile ove si ha resistenza ai lincosamidi e alle streptogramine solo dopo induzione con un macrolide a 14 e 15 atomi di C. Anche per le tetracicline vi è un'alterazione del bersaglio.

La resistenza ai glicopeptidi è dovuta all'acquisizione dei geni vanA e vanB che codificano per una proteina che toglie una D-ala dal pentapeptide precursore della parete. Il nuovo precursore non più sequestrato dalla vancomicina e la sintesi del peptidoglicano procede.

Sistemi di efflusso

Il più noto riguarda la tetraciclina, il gene tetL veicolato da un trasposone trasporta all'esterno l'antibiotico (basso livello di resistenza).

Simile meccanismo è noto negli streptococchi con in macrolidi denominato fenotipo M, ove si ha resistenza a eritromicina e macrolidi a 14-15 atomi di C ma non a macrolidi a 16 atomi di C, lincosamidi e streptogramine. Negli stafilococchi il sistema di efflusso è attivo per i macrolidi (14-15 C) e streptogramine ma non per i lincosamidi.

Il gene norA identificato negli stafilococchi elabora una proteina che trasporata all'esterno i chinoloni. Studi più recenti indicano che in ceppi come lo Pseudomonas questo meccanismo di resistenza è molto efficace.

Vie metaboliche alternative

Riguarda in particolare il trimetoprim

Molti caratteri di resistenza sono codificati da transposoni, veicolati da plasmidi medianti i quali diffusi nei vari ospiti.

gen 21 res.pdf

Lettura

I motivi per cui la terapia contro le infezioni fallisce il proprio bersaglio sono sostanzialmente tre: le scadenti condizioni generali dell'ospite e in particolare delle sue difese immunitarie, l'abilità dei patogeni batterici a insediarsi in organi fuori mano in cui è difficile far arrivare una concentrazione efficace del farmaco e infine il fatto che l'infezione è sostenuta da germi divenuta resistente a uno o a molteplici antibiotici. Di queste cause, l'ultima è sicuramente quella con una maggiore rilevanza clinica, e merita perciò un approfondimento.

I meccanismi che la genetica batterica ha evoluto per trasformare un patogeno da sensibile a resistente sono complessi e in costante evoluzione. Un primo approccio è quello della modificazione del bersaglio d'azione di un farmaco. Ogni antibiotico, per esplicare la propria tossicità selettiva, deve interagire con strutture morfologiche o biochimiche possedute dai batteri ma non dalle nostre cellule. Per questo motivo la parete cellulare, organo totalmente assente negli eucarioti, è uno dei bersagli più comuni delle azioni farmacologiche, la cui sintesi viene inibita da molte molecole quali le penicilline, le cefalosporine, i monolattamici, i carbapenemici, i glicopeptidi e la fosfomicina. Anche i ribosomi procariotici, che differiscono da quelli presenti nelle cellule umane, si prestano all'azione tossica selettiva di molti antibiotici tra cui gli aminoglicosidi, i macrolidi, le tetracicline e il cloramfenicolo. Un evento che permette ai batteri di acquisire resistenza è il verificarsi di una particolare mutazione che cambi leggermente l'aspetto degli enzimi implicati, in modo da preservarne l'attività pur impedendo il legame con il farmaco. Questa modalità di acquisire resistenza non è rilevante dal punto di vista clinico in quanto le mutazioni sono eventi rari, che diventano significativi solo in popolazioni batteriche molto più numerose di quelle delle infezioni. Ma c'è un altro meccanismo genetico capace di conferire resistenza, molto diffuso e biologicamente interessante: il cosiddetto rimescolamento genetico. Per comprenderne la genesi occorre ricordare che, almeno originariamente, gli antibiotici sono normali intermedi del metabolismo dei microrganismi che li producono. Si prenda il caso degli streptomiceti del suolo i quali sarebbero essi stessi sensibili all'aziazione letale degli antibiotici che elaborano se non avessero evoluto strategie di difesa capaci di demolire o modificare radicalmente tali molecole. Questo dato non avrebbe che scarsa rilevanza se non fosse per le straordinarie capacità di rimescolamento genetico proprio del mondo dei microrganismi. Mentre tra gli esseri multicellulari differenziati la conservazione dell'individualità è basata sull'invalicabile steccato tra le specie, mai interfertili, nell'universo microbico esiste una promiscuità genetica impressionante che consente efficaci scambi di informazione tra individui che distano nella scala evolutiva quanto un insetto da un mammifero. Così, i geni che codificano enzimi detossificanti gli antibiotici, evolutisi nell'ambito dei funghi produttori, possono colonizzare tutto il mondo microbico. Ovviamente, perché un carattere si diffonda rapidamente e prevalga nell'ambiente deve conferire qualche vantaggio evolutivo; è questo appunto il caso delle popolazioni batteriche sia di germi commensali che patogeni sottoposti all'azione di antibiotici, in cui riescono a sopravvivere, ed eventualmente a soppiantare le popolazioni sensibili, solo quei pochi individui che si sono dotati dei geni di resistenza a quei farmaci.

Gli esempi più appropriati riguardano tutti gli antibiotici ß-lattamici, facilmente preda di almeno un centinaio di enzimi (ß-lattamasi specifiche) in grado di idrolizzarli con definitiva perdita dell'attività farmacologica. A simile destino possono andare incontro gli aminoglicosidi, modificabili da fosfo, adenil o acetil-transferasi, il cloramfenicolo, la fosfomicina e altri ancora. Altre strategie efficaci di resistenza sono costituite dalla possibilità di non far entrare gli antibiotici all'interno delle cellule tramite modificazioni drastiche della permeabilità cellulare, ovvero di impedirne il legame alle strutture bersaglio, favorendo l'attività degli enzimi che pompano all'esterno gli antibiotici già penetrati nel batterio. Nel mondo dei patogeni tutti questi meccanismi sono diffusi ma alcuni predominano in certe specie e altri in altre. In P.aeruginosa la resistenza coinvolge più facilmente la permeabilità di membrana, in S.aureus predomina la sintesi di ß-lattamasi, spesso accompagnata all'alterazione delle proteine che sintetizzano la parete cellulare. Negli enterobatteri la colonizzazione da parte di plasmidi che codificano ß-lattamasi ha raggiunto livelli allarmanti, particolarmente nelle specie ad habitat nosocomiale. Nessun microrganismo è esente da tratti di resistenza, e nessun farmaco è immune da questo fenomeno. E' una lotta tra i batteri che si adattano a condizioni sempre più sfavorevoli a causa dell'enorme uso di antibiotici in clinica, veterinaria, allevamenti animali, piscicoltura e industria dei cosmetici e l'ingegno umano che elabora costantemente nuovi e più potenti farmaci capaci di superare le resistenze maggiormente diffuse. Al momento i patogeni microbici sembrano favoriti, dato che è difficile prevedere lo sviluppo di molecole antibatteriche dal meccanismo d'azione innovativo. Ancora più deludente è l'orizzonte infettivologico dove, a fronte della scomparsa del solo virus del vaiolo, si è assistito recentemente all'emergere di nuove e devastanti entità eziologiche che spaziano dal virus dell'HIV agli agenti delle febbri emorragiche, senza contare il ritorno dei ceppi reumatogeni di S. pyogenes e l'aumento della virulenza del vibrione del colera e del bacillo della pertosse.

Se questa è l'attuale situazione, cosa ci riserverà il futuro?

Fin tanto che verranno utilizzati, gli antibiotici produrranno successi clinici ma anche pressione selettiva e i meccanismi di resistenza continueranno ad autosostentarsi, ad accrescersi e a circolare. Un'alternativa è costituita dalla via dei vaccini, dura e costosa ma certamente efficace, come testimoniato dai successi ottenuti con numerosi patogeni virali e batterici. Altri medicamenti che colpiscano i fattori di virulenza microbici (esotossine, endotossine, enzimi tossici, adesine) potrebbero, come i più collaudati vaccini, non stravolgere l'ecologia batterica consentendo la sopravvivenza di specie patogene in un ospite protetto dall'azione letale di questi prodotti. Ciò provocherebbe l'attenuarsi di quell'enorme pressione selettiva che alimenta la diffusione degli innumerevoli meccanismi genetici di resistenze agli antibiotici e i conseguenti scacchi terapeutici.

Gian Carlo Schito. E i patogeni dissero agli antibiotici: «Ci rivedremo a Filippi!» Malattie che ritornano 5: 6-7, 1994 (Ricerca Roche)

Problemi attesi dovuti all'evoluzione della resistenza in alcuni patogeni

a) S.aureus: sintesi penicillinasi (>95%)

OXA-R (20-50%) dipende dall'origine del ceppo

multipla resistenza negli OXA-R

sensibilità ai glicopeptidi

b) Stafilococchi da cateteri:

sintesi penicillinasi

OXA-R e resistenza multipla più diffusa

alcuni stipiti possono essere resistenti i glicopeptidi

hanno MIC più alte alla teicoplanina

c) S.pneumoniae: alti livelli di resistenza alla penicillina (10%)

multipla resistenza nei PEN-R

resistenza a cefalosporine di 3° generazione

resistenza ai macrolidi

d) S.pyogenes: resistenza ai macrolidi

e) Enterococcus spp.	resistenza intrinseca a molti antibiotici
b)	tolleranza ai b-lattamici (batteriostatici)
c)	resistenza ad alto livello agli aminoglicosidi
d)	resistenza ai glicopeptidi

f) P.aeruginosa: cefalosporinasi cromosomiche inducibili

TEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonas

PSE 1-4 b-lattamasi plasmidiche

Adenil transferasi (resistenza all'amikacina)

Impermeabilità (resistenza a tutti gli aminoglicosidi)

mutazione nella porina OprD (imipenem-resistenza)

resistenza alla ciprofloxacina

g) Burkholderia cepacia: resistenza a b-lattamici, chinoloni, aminoglicosidi

g) Stenotrophomonas maltophilia: b-lattamasi Zn metallo enzima, resistenza

a tutti i b-lattamici

h) K.pneumoniae: TEM-1

cefalosporinasi cromosomica (vecchie cefalosporine)

ESBL resistenza a cefalosporine di 3° generazione Inibite da

clavulanato

enzimi inattivanti gli aminoglicosidi

i) Enterobacter: intrinsecamente poco sensibile alle cefalosporine

cefalosporinasi (resistente a clavulanato)

enzimi inattivanti gli aminoglicosidi

anaerobi:

l) Prevotella melaninogenica: b-lattamasi , tetraciclina-R

m) Bacteroides cefalosporinasi, tetraciclina, clindamicina

n) Fusobacterium: b-lattamasi

o) Clostridium: metronidazolo -R (rara)

p) Peptococchi altri cocchi: resistenza al metronidazolo

Tenendo presente la situazione di diffusione di resistenza agli antibiotici, si può ricordare che la nostra disputa con i batteri è stata sicuramente vinta in più occasioni e lo sarà ancora in futuro. L’arma migliore consiste nella produzione di nuovi e più potenti antibiotici per debellare quei microorganismi che col tempo risponderanno adeguatamente alle molecole già utilizzate in terapia. L’attuale armamento, composto da vecchie molecole e altre introdotte più recentemente in terapia, risulta valido come confermano i dati sulla situazione nazionale. Per farne buon uso bisogna innanzi tutto acquisire una corretta informazione sulla diffusione delle resistenze agli antibiotici attraverso riviste specializzate o convegni, congressi ecc. In secondo luogo si devono utilizzare queste molecole in modo appropriato e senza abusarne. Non si deve dimenticare che la popolazione microbica comune è la sorgente primaria dei meccanismi di refrattarietà ai farmaci. Il patogeno è infatti un ospite occasionale mentre i microorganismi residenti sono sempre presenti ed esposti a tutti i diversi trattamenti antimicrobici ed hanno grande facilità di scambio di geni con altri batteri dell’ambiente.

ANTIBIOTICI: EFFETTI COLLATERALI

ANTIBIOTICI	EFFETTI COLLATERALI
Penicillina G	febbre, rash cutaneo, reazioni anafilattiche, aumento dei valori del test di coombs, anemia emolitica, nefrotossicità molto rara, convulsioni, diminuzione della sensibilità, mioclonie multifocali.
Benzatin Penicillina G	come la Penicillina G, più reazioni locali. Commento: È il più efficace agente per la profilassi primaria e secondaria della febbre reumatica.
Penicillina V	come la Penicillina G.
Ampicillina	Rash cutaneo maculopapuloso, febbre, transitoria diminuzione WBC, e aumento SGOT, reazioni anafilattiche, convulsioni, nefriti intersiziali molto rare. Commento: negli Stati Uniti, i ceppi più frequentemente produttori di b-lattamasi sono: H. influenzae e M. catarrhalis.
Amoxicillina	Come ampicillina. Commento: più efficace della ampicillina nel tifo, non efficace nelle infezioni da shigelle.
Bacampicillina	Come o leggermente meno dell’ampicillina, rash cutaneo. Commento: assorbita maggiormente rispetto all’ampicillina/amoxicillina. Idrolizzata in ampicillina.
Mezlocillina	Simile alle altre penicilline. Rash cutaneo, febbre, reazione anafilattica, trombocitopenia, neutropenia, diarrea, disturbi del sistema nervoso centrale con eccessivo dosaggio, aumento SGOT, aumento della bilirubina verso il secondo terzo giorno.
Piperacillina	Simile alle altre penicilline. Eosinofilia, rash cutaneo, febbre, neutropenia, diarrea, aumento SGOT, aumento della bilirubina, flebiti, rare nefropatie, ipocaliemia.
Ticarcillina disodica	Simile alle altre penicilline. Eosinofilia, rash cutaneo, febbre, orticaria, nausea, vomito, anomalie della coagulazione, anemia, trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia, convulsioni con somministrazione rapida e ad elevato dosaggio., aumento SGOT.
Amoxicillina clavulanata	Come amoxicillina . Diarrea, nausea, vomito, rash cutaneo, eosinofilia, aumento SGOT, possibili epatiti.
Ticarcillina clavulanata	Come la ticarcillina. Flebiti, rash cutaneo, eosinofilia, diarrea, neutropenia, aumento valore test di Coombs, aumento SGOT ipocaliemia, aumento tempo di protrombina.
Ampicillina/sulbactam	Flebiti, diarrea, rash cutaneo, eosinofilia, aumento SGOT Commento: non è attivo nei confronti di Ps. aeruginosa, Enterobacter, Morganella, Providencia, Serratia, e C. freundii.
Piperacillina/tazobactam	Simile alla sola piperacillina. Diarrea, rash cutaneo, aumento SGOT.
Cloxacillina	Rash cutaneo, febbre, eosinofilia, aumento valore test di Coombs, aumento SGOT, anemia emolitica, neutropenia, nefrite interstiziale, nausea, diarrea.
Dicloxacillina	Effetti collaterali simili al cloxacillin.
Flucloxacillina	Effetti collaterali simili al cloxacillin . Epatiti.
Nafcillina	Flebiti, rash cutaneo, febbre, eosinofilia, anemia emolitica, neutropenia,nefriti interstiziali, ematuria passeggera nei bambini, aumento SGOT, nausea, diarrea.
Oxacillina	Effetti simili alla nafcillina, neutropenia meno frequente, aumento SGOT
Meticillina	Effetti collaterali simili alla nafcillina, nefrite interstiziale, cistite emorragica, flebite.
Cefazolina	Rash cutaneo molto raro, aumento SGOT, aumento fosfatasi alcalina, aumento del test di Coombs, flebiti, anomalie della caogulazione in pazienti con uremia.
Cefalotina (prima generazione)	Flebiti, rash cutaneo, febbre, eosinofilia, aumento SGOT, neutropenia, reazioni anafilattiche, convulsioni, trombocitopenia, nefrotossicità, aumento valore test di Coombs, anomalie piastriniche e della coagulazione.
Cefapirina (prima generazione)	Flebiti, rash cutaneo, febbre, eosinofilia, aumento SGOT, neutropenia, anemia, aumento bilirubina urinaria.
Cefradina (prima generazione)	Flebiti, rash cutaneo, eosinofilia, leucopenia, aumento valore test di Coombs, aumento SGPT, aumento bilirubina urinaria.
Cefamandole (seconda generazione)	Flebiti, vasodilatazione, orticaria, eosinofilia, febbre, aumento valore test di Coombs, aumento SGPT, aumento bilirubina urinaria, aumento fosfatasi alcalina.
Cefonicid (seconda generazione)	Flebiti, rash cutaneo, febbre, eosinofilia, aumento SGOT, neutropenia, anemia, aumento bilirubina urinaria, diarrea, aumento n. piastrine, aumento fosfatasi alcalina.
Cefotetan (seconda generazione)	Eosinofilia, ipoprotrombinemia, aumento LDH, aumento valore test di Coombs, aumento SGPT e SGOT, aumento bilirubina urinaria, aumento fosfatasi alcalina, diarrea, nausea. Commento: attivo nei confronti di B. fragilis ma non di B. distasonis, ovatus e tetaiotamicron che solitamente si reperiscono in casi di infezioni pelviche.
Cefoxitin (seconda generazione)	Flebiti, rash cutaneo, febbre, eosinofilia, prurito, leucopenia, aumento valore test di Coombs, transitorio aumento SGPT, SGOT e LDH, aumento bilirubina urinaria, aumento fosfatasi alcalina. Commento: in vitro può indurre un aumento di b - lattamasi in Enterobacter spp. è attivo nei confronti di B.distasonis, ovatus e tetaiotamicron.
Cefmetazolo (seconda generazione)	Flebiti, rash cutaneo, febbre, eosinofilia, diarrea, nausea, aumento n. piastrine, aumento valore test di Coombs. Commento: ha una più elevata affinità per le PBP 2a rispetto alle altre cefamicine, attivo nei confronti di B distasonis, ovatus e tetaiotamicron.
Cefuroxime (seconda generazione)	Flebiti, rash cutaneo, aumento valori del test di Coombs, diminuzione ematocrito, eosinofilia, neutropenia, aumento SGOT, fosfatasi alcalina, bilirubina, diarrea, nausea. Commento: ha una maggiore attività della Cefalotina nei confronti del gruppo B dello Streptococco e di S.pneumoniae.
Cefepime (quarta generazione)	Flebiti, aumento di SGOT, SGPT, dispepsia, diarrea, cefalea, diminuzione della capacità visiva, delirio, aumento della creatinina. Sono state riscontrate sovrainfezioni con Enterococchi. Commento: attivo nei confronti di P.aeruginosa e molte specie di Enterobatteriacee, S.marcescens, C.freudii, resistenti a ceftazidime, cefotaxime, aztreonam.
Cefoperazzone (terza generazione)	Flebiti , febbre, rash cutaneo, orticaria , eosinofilia, aumento valori del test di Coombs, nausea, vomito, diarrea, neutropenia, aumento transitorio SGOT.
Cefotaxime (terza generazione)	Flebiti, rash cutaneo, eosinofilia, aumento valori del test di Coombs, diarrea, neutropenia, aumento transitorio SGOT.
Cefsulodina (terza generazione)	Flebiti, aumento della creatinina, proteniuria, rash cutaneo, eosinofilia, neutropenia, trompocitopenia, aumento SGOT, nausea, vomito, coliche addominali, cefalea, encefalopatie, rischi di sovrainfezioni. Commento: agente a limitato spettro d’azione, attivo nei confronti di P.aeruginosa, Ps.stutzeri, X.maltophilia, non attivo nei confronti di P.cepacia, Enterobatteriacee, Acinetobacter, anaerobi.
Ceftazidime (terza generazione)	Flebite, rash cutaneo, eosinofilia, febbre, fotosensibilità, neutropenia, trombocitosi, diarrea, aumento valori del test di Coombs, aumento SGOT, aumento bilirubina urinaria. Commento: Ha una maggiore attività nei confronti di P.aeruginosa rispetto a cefoperazzone, cefsulodin, piperacillina, mentre ha la stessa attività del cefotaxime nei confronti delle Enterobatteriacee .Molte specie di B.fragilis sono resistenti.
Ceftizoxime (terza generazione)	Flebiti, rash cutaneo, eosinofilia, febbre, neutropenia, trombocitopenia, aumento SGOT, diarrea, nausea, coliti pseudomembranose, sovrainfezioni da Enterococchi. Commento: è più attivo del cefotaxime nei confronti delle Enterobatteriacee e di P.aeruginosa, mentre lo è meno nei confronti dei Gram +.
Ceftriaxone (terza generazione)	Flebiti, rash cutaneo, eosinofilia, febbre, neutropenia, trombocitosi, aumento SGOT, pseudocolelitiasi, diarrea, nausea, vomito, aumento della bilirubina urinaria, aumento del tempo di protrombina. Commento: molti ceppi di P. aeruginosa resistono, è sensibile soltanto il 50-85% di B.fragilis.
Cefalexina	rash cutaneo, eosinofilia, leucopenia, rarto aumento valori test di Coombs, aumento SGOT.
Cefaclor (seconda generazione)	simile alla Cefalexina, vomito, eritema multiforme, rash cutaneo
Cefradime	come Cefaclor
Cefadroxil	come Cefalexina
Cefuroxime Axetil (seconda generazione)	diarrea, nausea, vomito,rash cutaneo, orticaria, cefalea, aumento SGOT, eosinofila, aumento valori test di Coombs, un caso di broncospasmo Commento: l’assorbimento aumenta se assunto durante i pasti.
Cefixime (terza generazione)	simile all’Amoxicillina ad eccezione del rash cutaneo, cefalea, prurito, febbre, artralgia, aumento SGOT, eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia.
Cefprozil (seconda generazione)	diarrea, nausea, coliche addominali, vomito, rash cutaneo, prurito vulvare, vaginiti, eosinofilia, aumento SGOT, aumento SGPT, aumento bilirubina.
Loracarbef (seconda generazione)	diarrea, nausea, vomito, colche addominali, rash cutaneo, vaginiti, eosinofilia, aumento SGOT, aumento SGPT.
Cefpodoxime Proxetil (terza generazione)	diarrea, nausea, vomito, colche addominali, rash cutaneo, cefalea, aumento LFT, aumento creatinina, eosinofilia, neutropenia, aumento numero piastrine, enterocolite da C. dificile .
Ceftibuten (terza generazione)	Diarrea, nausea, vomito, aumento SGOT, aumento SGPT, diminuzione dell’aggregazione piastrinica, eosinofilia. non approvato dalla FDA.
Cefetamet Pivoxil	Diarrea, nausea, vomito, aumento SGOT, aumento SGPT, rash cutaneo, eterocoliti da C. dificile, non approvato dalla FDA.
Imipenem + Cilastatin	Flebiti, rash cutaneo, prurito, eosinofilia, aumento valori del test di Coombs, neutropenia, oliguria, aumento SGOT, SGPT, fosfatasi alcalina, stato confusionale, mioclonia, nausea, vomito, diarrea, colite pseudomembranosa. Casi di resistenza in P.aeruginosa, possibile reattività crociata con penicillina. Commento: più attiva nei confronti dei Batterioidi, rispetto a P Ceph 3; attiva nei confronti di Nocardia asteroides, Mycobacterium fortuitum.
Aztreonam	Flebiti, rash cutaneo, eosinofilia, diarrea, nausea e/o vomito, possibili sovrainfezioni da C.dificile, S.aureus, Enterococchi , aumento SGOT. Può essere usata in pazienti con allergie a penicilline e cefalosporine ma puù causare reazioni crociate.
Amikacina	Nefrotossicità, ototossicità per somministrazioni prolungate, rara eosinofilia, artralgia, febbre, rash cutaneo, probabile blocco neuromuscolare. Usare con cautela in pazienti con miastenia grave, butulismo o in associazione ad altri farmaci con simili effetti collaterali. Commento: in caso di edema, ascite e/o obesità calcolare il dosaggio in base alla massa corporea o al peso corporeo.
Gentamicina	Nefrotossitcità (proteinuria, aumento della bilirubina urinaria), ototossicità, febbre, rash cutaneo, rara apnea, rara diminuzione nei bambini dei valori di Ca, K. Mg, psicosi tossiche. Commento: come amikacina.
Kanamicina	Ototossicità, nefrotossicità, bloccaggio neuromuscolare, rash cutaneo, febbre. Commento: come amikacina.
Neomicina solfato	Nausea, vomito, diarrea, interferenze con l’assorbimento di digossina. Ototossicità, nefrotossicità, può causare blocco neuromuscolare se assorbito nella dose sufficiente.
Netilmicina	Ototossicità, nefrotossicità, rash cutaneo, aumento SGOT e fosfatasi alcalina.
Spectinomicina	Rash cutaneo, febbre, infiammazione e dolore nel punto di infezione. Commento: non utilizzare in infezioni faringee da gonococco.
Streptomicina	Danno vestibolare, danno uditivo, febbre, blocco neuromuscolare, rash cutaneo, parestesie.
Tobramicina	Nefrotossicità, ototossicità, tinnito, vertigini, abbassamento uditivo, blocco neuromuscolare, febbre, rash cutaneo.
Cloramfenicolo	Febbre, rash cutaneo, reazione anafilattica, sindrome grigia, atrofia ottica o neuropatia ( molto rara), parestesia digitale.
Eritromicina	Nausea, vomito, crampi addominali, diarrea, raro rash cutaneo, epatotossicità limitata agli adulti, aumento SGOT, abbassamento uditivo, tre casi di aritmia cardiaca, aumento della cardiotossicità quando somministrato con antistaminici non sedativi.
Claritromicina	Diarrea, nausea, anomalie gustative, dolore addominale, dispepsia, coliti pseudomembranose, cefalea, aumento bilirubina urinaria, aumento SGOT, fosfatasi alcalina, protrombina, creatinina, alterazioni valori ematici. Non deve essere usato nelle gestanti.
Azitromicina	Diarrea, nausea, vomito, dolori addominali, temporanea perdita udito, aumento SGOT, alterazioni valori ematici.
Lincomicina	Rash cutaneo, reazioni anafilattiche, neutropenia, epatotossicità e blocco neuromuscolare non certi.
Clindamicina	Possibile coliti pseudomembranose con megacolon, causata da C.dificile, rash cutaneo, neutropenia, eosinofilia, aumento di SGOT e fosfatasi alcalina, blocco nuromuscolare, diarrea.
Novobiocina	Eruzioni cutanee, febbre, alterazioni dei valori ematici, epatotossicità, possibile alopecia. Commento: molto attivo in vitro nei confronti B. anthracis, C.diphteriae, L.monocytogenes.
Vancomicina	Flebiti, febbre, rash cutaneo, nausea ototossicità, nefrotossicità, neutropenia, eosinofilia, reazioni anafilattiche, ipotensione.
Tetraciclina Oxitetraciclina	Rash cutaneo, fototossicità, reazione anafilattica (rara), epatotossicità, ematotossicità, pseudotumore cerebrale, encefalopatia. Si deposita nei denti, causando agenesia dello smalto. Controindicato in gravidanza, epatotossico per la madre, attraversa la placenta. Commento: la Oxitetraciclina è attiva nei confronti di M. tuberculosis, e nella vescica nei confronti di P. aeruginosa.
Doxiciclina	Simile alle altre tetracicline, aumenta la nausea a stomaco vuoto, esofagiti erosive, fototossicità. Si deposita nei denti, non può essere usata nei pazienti con problemi renali. Commento: efficace nel trattamento e profilassi della malaria, leptospirosi, febbre tifoide.
Minociclina	Simile alle altre tetracicline. Sintomi vestibolari più frequenti nelle donne che negli uomini: vertigine, atassia, nausea, vomito. Commento: più attiva delle altre tetracicline nei confronti dello stafilococco e nella profilassi di meningococchi e P. acnes. Attiva nei confronti di N. asteroides, M. marinum.
Bacitracina	Nefrotossicità, albuminuria, azotemia, nausea, vomito, rash cutaneo, dolorabilità nel punto di iniezione.
Colimicina-M	Neurotossicità (parestesia, atassia), febbre, nefrotossicità, blocco neromuscolare (apnea).
Polimixina-B	Dolorabilità nel punto di iniezione, neurotossicità (parestesia, atassia), nefrotossicità, blocco neromuscolare (apnea).
Ciprofloxacina	Nausea, diarrea, vomito, dolori addominali, cefalea, insonnia, incubi, psicosi tossica, rash cutaneo, angioedema, artralgia, nefriti interstiziali, aumento SGOT, fosfatasi alcalina, creatinina, diminuzione WBC,
Ofloxacina	Nausea, diarrea, insonnia, cefalea, vertigini, rash cutaneo, artralgia, sindrome di Stevens-Johnson, eosinofilia, aumento SGPT, ematuria.
Rufloxacina	Nausea, insonnia, vomito, eritema, rash cutaneo, rara anafilassi.
Lomefloxacina	Nausea, diarrea, cefalea, vertigini, insonnia, nervosismo, fotosensibilità, diminuzione assorbimento di Zn e Ferro.
Acido Fusidico	Rash cutaneo, itterizia. Commento: ha attività nei confronti di S.aureus resistente alla Meticillina.
Mupirocin	Bruciori, prurito, irritazioni, dermatiti da contatto. Commento: usato per impetigine dovuta a S.aureus e Strepto di gruppo B. Efficace nell’eliminazione dal distretto nasale di S.aureus compreso quello meticillino-resistente. Efficace anche nelle candidosi cutanee. Si sono registrate resistenze dovute all’uso prolungato.
Teicoplanin	Febbre, reazioni cutanee, ototossicità, nefrotossicità, aumento della fosfatasi alcalina, della gamma GT. La sindrome del collo rosso è meno frequente che con la vancomicina.
Trimetoprim	Rash cutaneo, prurito, dermatite esfogliativa, nausea, vomito, glossite, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, febbre, meningite asettica. Commento: agisce nei confronti di patogeni urinari Gram-, Enterobatteriacee, ma non per Enterococchi, Stafilococchi e Pseudomonas.
Trimetoprim- Sulfametoxazolo	Controindicato in pazienti con anemia megaloblastica. Orticaria, nausea, vomito, diarrea, glossiti, lingua nera, itterizia rara, cefalea, depressione, allucinazioni rare, pseudotumore cerebrale, falso aumento della creatinina, danni renali, ipercalemia reversibile ad elevato dosaggio, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi, infiltrazioni nodulari a livello del polmone.
Metronidazolo	ascite, encefalopatia, aumento del tempo di protrombina, diminuzione di albumina sierica, nausea, vomito, diarrea, gusto metallico, pancreatiti, cefalee, rare parestesie, atassia, urine scure, neutropenia, trombocitopenia, ginecomastia, orticaria, mutagenicità nel Test di Ames, tumorigenico in animali, non teratogenico.
Troleandomicina	Usato nelle asme steroido - dipendenti.
Cefradoxil	Simile alla cefalexina. Nausea, vomito, diarrea, rash cutaneo, orticaria, angioedema, sindrome di Stevens - Johnson.
Cinoxacina	Rash cutaneo, aumento bilirubina urinaria. Commento: è un chinolone simile all’acido nalidixico.
Indanil Carbenicillina	Aumento SGOT, nausea, vomito, diarrea, rash cutaneo, flatulenza, prurito, eosinofilia, lingua pelosa.
Metenamina mandelato o ippurato	Nausea, vomito, disuria. Commento: è efficace solo quando si può mantenere l’acidità delle urine, non può essere usato in pielonefriti.
Acido nalidixico	Febbre, eosinifilia, fotosensibilità, disturbi neurologici, cefalea, disturbi visivi, convulsioni, pseudotumore cerebrale, vertigini, anemia emolitica trombocitopenia, erosione delle cartiligini. Commento: non è efficace nei confronti di S.saprophiticus.
Nitrofurantoina	Nausea, vomito, neuropatia periferica, reazioni polmonari, polmonite intersiziale desquamativa con fibrosi, epatite, anemia emolitica in pazienti con carenza di G6PD. Commento: controindicato in caso di pazienti con danni renali. Aumentata attività a pH urinario acido, ma si riduce a pH 8 o maggiore.
Norfloxacina	Vertigini, cefalea, insonnia, nausea, aumento SGOT, leucopenia, eosinofilia, rash cutaneo, affaticamento, cristalluria (se la dose è eccessiva). Commento: il pH alcalino e la glicosuria diminuiscono l’attività antibatterica, gli antiacidi conteneti ferro e zinco ne diminuiscono l’assorbimento.
Enoxacina	Come sopra.
Pivmecillina	Rsh cutaneo, anafilassi, reazioni crociate con altre penicilline, aumento SGOT. Commento: evitare l’assunzione nel primo trimestre di gravidanza. E’ attivo verso i patogeni urinari Gram - non pseudomonas e verso gli enterococchi.
Sulfonamide	Reazioni allergiche, rash cutaneo, prurito, febbre, fotosensibilizzazione, periartrite nodosa, sindrome di Stevens - Johnson, nausea, miocarditi, neurotossicità, psicosi, neuriti, epatotossicità, discrasia, agranulocitosi, cristalluria, cefalea, vomito, vertigini, depressione, acidosi, anemia emolitica in pazienti con carenza di G6PD, qualche effetto teratogenico. Commento: elevata concentrazione si riscontra nelle urine e grande solubilità a pH acido, è più attiva quando le urine hanno un ph alcalino. Molti ceppi di Klebsiella, Enterobacter e Pseudomonas sono resistenti.

Per saperne di più

In generale:

Davis, B. et al. Microbiologia, IV ed., Zanichelli, 1994.

Boyd, S. Microbiologia Generale, II Ed. Medical Books 1992.

La Placa M. Microbiologia Medica, Esculapio

Jawetz E. et al., 20th Ed. Review of Medical Microbiology, A Lange medical book, 1995.

Mandell et al., Principles and Practice of Infectious Diseases. Fourth Edition, Churchill & Livingstone 1995

In particolare:

Lorian, V. Antibiotics in laboratory medicine. 3rd Edn Williams and Wilkins, Baltimore, MD, 1991.

Michel-Briand, Y. Mécanismes moléculaires de l'action des antibiotiques. Masson 1986.

Davies J. (1994). Inactivation of antibiotics and the dissemination of resistance genes. Science 264: 375-382.

Nikaido H. (1994). Prevention of drug access to bacterial targets: permeability barriers and active efflux. Science 264: 382-388.

Spratt B.G. (1994). Resistance to antibiotics mediated by target alterations. Science 264: 388-393.

Neu H.C. The crisis in antibiotic resistance. Science. 1992; 257: 1064-1073.

Örtqvist A. (1995). Antibiotic treatment of community-acquired pneumonia in clinical practice: a European perspective. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 35: 205-212.

Seppala H., Nissinen A., J„rvinen H., Huovinen S., Henriksson T., Herva E., Holm S.E., Jahkola M., Katila M.L., Klaukka T., Kontiainen S., Liimatainen O., Oinonen S., Passi-Metsomaa L., and Huovinen P. (1992). Resistance to erythromycin in group A streptococci. New England Journal of Medicine 326: 292-297.

Seppala H., Nissinen A., Yu Q., and Huovinen P. (1993). Three different phenotypes of erythromycin -resistant Streptococcus pyogenes in Finland. Journal of Antimicrobial Chemotherapy 32: 885-891.

Neidhardt, F.C., et al, Escherichia coli and Salmonella typhimurium, cellular and molecular biology. ASM, Washington, 1987.