Nel momento in cui ci
si inoltra per la
prima volta nel mondo dei microorganismi
si rimane sicuramente colpiti da due elementi
caratteristici: la grande varietà di specie
batteriche presenti in ogni ambiente e la facilità
con cui questi
possono aumentare di numero. Addentrandosi ancor
più in questo pianeta ci si rende effettivamente
conto che l’ordine di grandezza di questi elementi
gioca un ruolo di primo piano su tutto ciò che
riguarda i batteri. Quando la consistenza di una
popolazione microbica assume valori superiori al
milione di individui diviene
altamente probabile che in più di una cellula si
verifichino eventi spontanei che ne modificano il
patrimonio genetico. Tali mutazioni potrebbero
favorire l’insorgenza del microorganismo
più adatto a prevalere quando
le condizioni ambientali si dovessero modificare.
Ma le possibilità di adattamento
sono praticamente illimitate se consideriamo il
numero dei geni che i batteri hanno a disposizione
per ritrovare la combinazione più opportuna per
sopravvivere in qualsiasi circostanza. A
differenza delle altre specie viventi, infatti,
che non sono in grado di avere scambi di materiale
genetico tra specie diverse, questo fenomeno nei microorganismi appare una
consuetudine, pur nelle sue forme più primitive.
Attraverso i plasmidi
coniugativi, che veicolano
spesso transposoni
che sono in grado di catturare geni da microorganismi diversi,
l'informazione genetica passa di
specie in specie mettendo a disposizione di
ciascun individuo un pressochè
illimitato assortimento di geni. Questo spiega
perché, da una parte, si ricerca sempre più nei
batteri la soluzione ai nostri problemi
energetici, alimentari, terapeutici e così via, e,
dall’altra, appare senza fine la battaglia verso microorganismi agguerriti
sempre più adatti a tollerare la presenza degli
antibiotici.
Strategie per
evitare l’azione letale degli antibiotici
Resistenza: l’intera popolazione
batterica ignora la presenza dell’antibiotico
Tolleranza: l’intera popolazione
batterica sopravvive nonostante l’arresto della crescita
Persistenza: una piccola parte
della popolazione batterica sopravvive
indipendentemente dal meccanismo d’azione
dell’antibiotico utilizzato
L’ emergenza di microorganismi resistenti
agli antibiotici è un problema che ha assunto
ormai rilevanza mondiale pur non coinvolgendo in eguale misura tutte le
specie batteriche e le classi di agenti
antimicrobici.
Tale fenomeno viene considerato ristretto
all’ambiente ospedaliero sulla base della
letteratura che indica nell’ampio e spesso
improprio uso di antimicrobici che si attua nei
nosocomi per motivi terapeutici e profilattici, la
causa primaria di questo evento. In realtà, per le
già citate capacità che hanno
i batteri di scambiarsi informazione genetica
anche i patogeni comunitari diventano sempre più
partecipi dei diversi meccanismi di resistenza.
Si è assistito infatti in tempi più
recenti all’insorgenza di specie refrattarie non
solo ad un singolo gruppo di farmaci ma
caratterizzate da meccanismi multipli di
resistenza a più classi di antibiotici.
La resistenza agli
antibiotici può contribuire al fallimento
terapeutico e se largamente diffusa rappresenta un
grosso problema durante la terapia, L'incidenza di
resistenza in ciascun patogeno inoltre è
dipendente dalla pressione selettiva esercitata
dalla quantità di farmaco impiegata (medicina,
veterinaria, industria in un determinato ambiente.
I microorganismi, come
accennato in precedente, hanno
la possibilità di modificare il proprio
patrimonio genetico sia, attraverso
mutazioni spontanee sia, attraverso lo scambio
genetico. Quest'ultimo aspetto è molto importante poiché mediante
i transposoni che
catturano geni e i plasmidi che possono
veicolarli, i batteri hanno virtualmente a
disposizione l'intero corredo cromosomico di tutte
le specie esistenti, sono infatti gli unici
viventi che possono avere uno scambio di materiale
genetico tra specie
diverse.
Questa
enorme possibilità consente ai batteri di
adattarsi a qualsiasi ambiente incluso quello
dominato dagli antibiotici. Più in particolare i
microorganismi hanno diverse alternative
per evitare l'azione letale degli antibiotici che
si possono così schematizzare:
a) produzione di enzimi inattivanti gli
antibiotici
b) alterazione della
permeabilità dell'involucro
c) alterazione del
bersaglio
d) sistemi di
trasporto attivo
e) vie metaboliche
alternative
Tutti questi
meccanismi possono essere intrinseci o acquisiti,
ad esempio i gram-negativi non sono sensibili ai glicopeptidi perché
naturalmente la loro membrana esterna
è impermeabile, mentre i gram-positivi per simili
motivi non sono inibiti dalle polimixine o dall'acido nalidixico. In alcune
specie non è mai stata dimostrata resistenza alla
penicillina (S.pyogenes, T.pallidum).
E'
sicuramente acquisita invece la resistenza ai -lattamici di molti gram-negativi incluso
emofili e moraxelle o
degli pneumococchi alla penicillina.
Produzione di enzimi inattivanti
Grazie al fatto che
gli antibiotici più diffusi in terapia siano i -lattamici, la produzione
di -lattamasi come
meccanismo di resistenza da parte di molti
patogeni risulta uno
dei meccanismi più diffusi. Questo enzima è in
grado di idrolizzare (distruggere)
l'anello-lattamico dell'antibiotico annullando
totalmente la sua attività antibatterica. Nei gram-positivi, come per
latri prodotti elaborati da questi batteri,
l'enzima è liberato nell'ambiente quindi il
farmaco non viene praticamente
neppure a contatto con i batteri. Nei
gram-negativi la produzione di -lattamasi avviene a
livello dello spazio periplasmico
ove l'antibiotico viene di
fatto neutralizzato.
Le-lattamasi sono
classificate sulla base dell'attività, PM, pI,
ecc., ma sono state designate dal sigle che
ricordano il nome del paziente dal quale è stato
isolato il ceppo produttore. Ad esempio la prima -lattamasi descritta
risale al 1965 veicolata da un plasmide coniugativo ritrovato in
un ceppo di una giovane paziente di nome Temoniera da cui TEM-1. Non a
caso questo enzima è
stato ritrovato per primo essendo poi il più
diffuso.
Oggi sono noti più di
100 tipi di -lattamasi
che conferiscono resistenza alle penicilline e
alle cefalosporine di 1° e 2° generazione in breve
prevalgono:
Negli enterobatteri: TEM-1
(70-90%) *
TEM-2 (5%)
SHV-1 (2-8%)
In Pseudomonas:
PSE 1-4 (100%)
In H.influenzae:
TEM-1 (30%)
In M.catarrhalis
BRO (100%)
In S.aureus
PEN (95%)
*Nel 10-20%
si ha iperproduzione
di TEM-1 con conseguente resistenza oltre ai -lattamici citati anche
agli inibitori suicidi (vedi oltre)
Per mutazione
puntiforme di TEM-1 e SHV-1 sono
originate
le così dette -lattamasi a
spettro esteso (ESBL) capaci di inattivare le
cefalosporine di 3° generazione ma non i carbapenemici o le
combinazioni con inibitori suicidi. Sono poco
diffuse.
Le carbapenemasi, anch'esse
poco diffuse conferiscono in alcuni stipiti
Figura 22. Meccanismi
di resistenza agli antibiotici
di Pseudomonas
di origine nosocomiale una resistenza notevole ai
-lattamici. In altri
stipiti di enterobatteri sono state
osservate lattamasi di
origine cromosomica inducibili
efficaci contro le cefalosporine di 3°
generazione, possono causare dei fallimenti
terapeutici.
Inibitori suicidi delle -lattamasi.
Alcuni -lattamici, derivati dalla
ricerca di nuovi antimicrobici, sono
stati inizialmente scartati a causa della loro
modesta potenza antibatterica nei confronti dei
vari patogeni. Un numero ristretto di queste
molecole è stato in seguito identificato come
capace di legarsi in modo covalente alle -lattamasi. Attraverso
tale meccanismo l'enzima viene
catturato e non reso disponibile per inattivare
l'altro eventuale farmaco presente. Gli inibitori
suicidi oggi in uso
sono: acido clavulanico,
tazobactam e sulbactam. Questi composti
sono abbinati a penicilline o cefalosporine
garantendo loro immunità dalle più diffuse -lattamasi.
Quest'altro gruppo di enzimi non idrolizza
l'antibiotico ma reagisce chimicamente con esso
modificandone l'attività. Di questo gruppo sfanno
parte gli enzimi che inattivano gli
aminoglicosidi:
acetil trasferasi
fosfotransferasi
adeltransferasi
acetil-fosfotransferasi (bifunzionale)
Ne esistono almeno 20
tipi diversi, ma non mutano come le b-lattamasi (Tutte le b-lattamasi scindono l'anello b-lattamico della molecola,
qualsiasi mutazione non modifica il meccanismo
d'azione ma rende gli enzimi più o meno adatti per
interferire con il
b-lattamico. Le transferasi inseriscono
dei gruppi chimici in vari siti dell'aminoglicoside, non esiste
mutazione che migliori questo tipo di attività.
Cloramfenicolo acetiltransferasi un
enzima simile ai precedenti che conferisce
resistenza a questo antibiotico (sequestra
ac. fusidico). Anche per i
macrolidi è stata descritta una fosforilazione e idrolisi
(ma non sono meccanismi di inattivazione molto
comuni).
Alterazione della
permeabilità
Per molti batteri come
già detto la resistenza è intrinseca dovuta al
fatto che antibiotici idrofobi o idrofili possono
avere più o meno
facilità nel passaggio della parete
Alterazione del
bersaglio
E' ben nota quella che
riguarda la DNA girasi
il bersaglio dei chinoloni,
è sufficiente la sostituzione di aminoacido con un
altro per rendere l'enzima molto resistente a
questa classe di farmaci.
Negli stafilococchi la
resistenza all'oxacillina
(meticillina) è dovuta
all'acquisizione di un gene detto mecA veicolato da un trasposone che codifica
per una nuova PBP2'. I ceppi OXA-R oltre che
acquisire la resistenza a tutti i
b-lattamici (anche se attivi in
vitro) mostrano spesso resistenza ai chinoloni, macrolidi,
aminoglicosidi, rifampicina,
ecc.
Nello S.pneumoniae vi
è stata acquisizione di geni dalla popolazione
microbica normale (streptococchi orali) di PBP
(1A, 2X, 2B e 2A) che
sono differenti dalle originali conferendo
resistenza alla penicillina
Nei ceppi resistenti
alla rifampicina si
ha una RNA polimerasi
resistente (frequente).
Per i macrolidi e lincosamidi si ha la metilazione del residuo di adenina
sull'RNA ribosomiale
che quindi impedisce all'antibiotico di interagire
con ribosoma. Si
hanno 2 tipi di resistenza fenotipica:
costitutiva (MLSB), resistenza ai macrolidi, lincosamidi e streptogramineB,
inducibile ove si ha
resistenza ai lincosamidi
e alle streptogramine
solo dopo induzione con un macrolide a 14 e 15
atomi di C. Anche per
le tetracicline vi è un'alterazione del bersaglio.
La resistenza ai glicopeptidi è dovuta all'acquisizione
dei geni vanA e vanB che codificano per
una proteina che toglie una D-ala
dal pentapeptide
precursore della parete. Il nuovo precursore non
più sequestrato dalla vancomicina
e la sintesi del peptidoglicano
procede.
Sistemi di efflusso
Il più noto riguarda
la tetraciclina, il gene tetL veicolato da
un trasposone trasporta
all'esterno l'antibiotico (basso livello di
resistenza).
Simile meccanismo è
noto negli streptococchi con
in macrolidi denominato fenotipo M, ove
si ha resistenza a eritromicina e macrolidi a
14-15 atomi di C ma
non a macrolidi a 16 atomi di C, lincosamidi e streptogramine. Negli
stafilococchi il sistema di efflusso
è attivo per i macrolidi (14-
Il gene norA
identificato negli stafilococchi elabora una
proteina che trasporata
all'esterno i chinoloni.
Studi più recenti indicano che in ceppi come lo
Pseudomonas questo meccanismo di resistenza è
molto efficace.
Vie metaboliche
alternative
Riguarda in
particolare il trimetoprim
Molti caratteri di
resistenza sono codificati da transposoni, veicolati da plasmidi
medianti i quali diffusi nei vari ospiti.
Lettura
I motivi per cui la terapia contro
le infezioni fallisce il proprio bersaglio sono
sostanzialmente tre: le scadenti condizioni
generali dell'ospite e in particolare delle sue
difese immunitarie, l'abilità dei patogeni
batterici a insediarsi in organi fuori mano in
cui è difficile far arrivare una concentrazione
efficace del farmaco e infine il fatto che
l'infezione è sostenuta da germi divenuta
resistente a uno o a molteplici antibiotici. Di
queste cause, l'ultima è sicuramente quella con
una maggiore rilevanza clinica, e merita perciò
un approfondimento.
I meccanismi che la genetica
batterica ha evoluto per trasformare un patogeno
da sensibile a resistente
sono complessi e in costante evoluzione.
Un
primo approccio è quello della modificazione del
bersaglio d'azione di
un farmaco.
Ogni antibiotico, per esplicare
la propria tossicità selettiva, deve interagire
con strutture morfologiche o biochimiche
possedute dai batteri ma non dalle nostre
cellule. Per
questo motivo la parete cellulare, organo
totalmente assente negli eucarioti,
è uno dei bersagli più comuni delle azioni
farmacologiche, la cui sintesi viene inibita da molte
molecole quali le penicilline, le cefalosporine,
i monolattamici, i
carbapenemici, i glicopeptidi e
Gli
esempi più appropriati riguardano tutti gli
antibiotici ß-lattamici,
facilmente preda di almeno un centinaio di enzimi (ß-lattamasi specifiche)
in grado di idrolizzarli con definitiva perdita
dell'attività farmacologica. A
simile destino possono andare incontro gli
aminoglicosidi, modificabili da fosfo, adenil o acetil-transferasi, il
cloramfenicolo, la fosfomicina
e altri ancora.
Altre strategie efficaci di resistenza
sono costituite dalla possibilità di non far
entrare gli antibiotici all'interno delle
cellule tramite modificazioni drastiche della
permeabilità cellulare, ovvero di impedirne il
legame alle strutture bersaglio, favorendo
l'attività degli enzimi che pompano all'esterno
gli antibiotici già penetrati nel batterio. Nel
mondo dei patogeni tutti questi meccanismi sono
diffusi ma alcuni
predominano in certe specie e altri in altre. In
P.aeruginosa la
resistenza coinvolge più facilmente la
permeabilità di membrana, in S.aureus predomina
la sintesi di ß-lattamasi,
spesso accompagnata all'alterazione delle
proteine che sintetizzano la parete cellulare.
Negli enterobatteri
la colonizzazione da parte di plasmidi che
codificano ß-lattamasi
ha raggiunto livelli allarmanti,
particolarmente nelle specie ad habitat
nosocomiale.
Nessun microrganismo è esente da tratti
di resistenza, e nessun farmaco è immune da
questo fenomeno. E' una lotta tra i batteri che
si adattano a condizioni sempre più sfavorevoli
a causa dell'enorme uso di
antibiotici in clinica, veterinaria,
allevamenti animali, piscicoltura e industria
dei cosmetici e l'ingegno umano che elabora
costantemente nuovi e più potenti farmaci capaci
di superare le resistenze maggiormente diffuse.
Al momento i patogeni microbici sembrano
favoriti, dato che è difficile prevedere lo
sviluppo di molecole antibatteriche dal
meccanismo d'azione innovativo. Ancora più
deludente è l'orizzonte infettivologico
dove, a fronte della scomparsa del solo virus del vaiolo, si è
assistito recentemente all'emergere di nuove e
devastanti entità eziologiche che spaziano dal
virus dell'HIV agli agenti delle febbri
emorragiche, senza contare il ritorno dei ceppi
reumatogeni di S. pyogenes
e l'aumento
della virulenza del vibrione del colera e del
bacillo della pertosse.
Se
questa è l'attuale situazione, cosa ci riserverà
il futuro?
Fin tanto che verranno utilizzati, gli
antibiotici produrranno successi clinici ma
anche pressione selettiva e i meccanismi di
resistenza continueranno ad autosostentarsi, ad
accrescersi e a circolare. Un'alternativa è costituita
dalla via dei vaccini, dura e costosa ma
certamente efficace, come testimoniato dai
successi ottenuti con numerosi patogeni virali e
batterici. Altri medicamenti che colpiscano i fattori di
virulenza microbici (esotossine,
endotossine, enzimi
tossici, adesine)
potrebbero, come i più collaudati vaccini, non
stravolgere l'ecologia batterica consentendo la
sopravvivenza di specie patogene in un ospite
protetto dall'azione letale di questi prodotti.
Ciò provocherebbe l'attenuarsi di quell'enorme
pressione selettiva che alimenta la diffusione
degli innumerevoli meccanismi genetici di
resistenze agli antibiotici e i conseguenti
scacchi terapeutici.
a) S.aureus:
sintesi penicillinasi
(>95%)
OXA-R (20-50%) dipende dall'origine del ceppo
multipla
resistenza negli OXA-R
sensibilità ai glicopeptidi
b)
Stafilococchi
da cateteri:
sintesi penicillinasi
OXA-R e resistenza multipla più diffusa
alcuni stipiti
possono essere resistenti i glicopeptidi
hanno MIC più
alte alla teicoplanina
c) S.pneumoniae: alti
livelli di resistenza alla penicillina (10%)
multipla
resistenza nei PEN-R
resistenza a
cefalosporine di 3° generazione
resistenza ai
macrolidi
d) S.pyogenes:
resistenza ai macrolidi
e) Enterococcus spp. |
resistenza
intrinseca a molti antibiotici |
b) |
tolleranza
ai b-lattamici
(batteriostatici) |
c) |
resistenza
ad alto livello agli aminoglicosidi |
d) |
resistenza
ai glicopeptidi |
f) P.aeruginosa: cefalosporinasi
cromosomiche inducibili
TEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonas
PSE 1-4 b-lattamasi
plasmidiche
Adenil transferasi (resistenza
all'amikacina)
Impermeabilità (resistenza a tutti gli
aminoglicosidi)
mutazione nella
porina OprD (imipenem-resistenza)
resistenza alla
ciprofloxacina
g) Burkholderia
cepacia: resistenza a
b-lattamici,
chinoloni,
aminoglicosidi
g) Stenotrophomonas
maltophilia: b-lattamasi Zn metallo
enzima, resistenza
a tutti i b-lattamici
h)
K.pneumoniae:
TEM-1
cefalosporinasi
cromosomica (vecchie cefalosporine)
ESBL resistenza a cefalosporine di 3°
generazione Inibite da
clavulanato
enzimi
inattivanti gli aminoglicosidi
i)
Enterobacter:
intrinsecamente poco sensibile alle cefalosporine
cefalosporinasi
(resistente a clavulanato)
enzimi
inattivanti gli aminoglicosidi
anaerobi:
l) Prevotella
melaninogenica: b-lattamasi , tetraciclina-R
m) Bacteroides
cefalosporinasi,
tetraciclina, clindamicina
n) Fusobacterium: b-lattamasi
o) Clostridium: metronidazolo -R (rara)
p)
Peptococchi altri
cocchi: resistenza al metronidazolo
Tenendo
presente
la situazione di diffusione di resistenza agli
antibiotici, si può ricordare che la nostra
disputa con i batteri è stata sicuramente vinta in
più occasioni e lo sarà ancora in futuro. L’arma
migliore consiste nella produzione di nuovi e più
potenti antibiotici per debellare quei
microorganismi che col tempo risponderanno
adeguatamente alle molecole già utilizzate in
terapia. L’attuale armamento, composto da vecchie molecole
e altre introdotte più recentemente in terapia,
risulta valido come confermano i dati sulla
situazione nazionale. Per farne buon uso bisogna
innanzi tutto acquisire una corretta informazione
sulla diffusione delle resistenze agli antibiotici
attraverso riviste specializzate
o convegni, congressi ecc. In secondo luogo si
devono utilizzare queste molecole in modo
appropriato e senza abusarne. Non si deve
dimenticare che la popolazione microbica comune è
la sorgente primaria dei meccanismi di
refrattarietà ai farmaci. Il patogeno è infatti un ospite
occasionale mentre i microorganismi residenti sono
sempre presenti ed esposti a tutti i diversi
trattamenti antimicrobici ed hanno grande facilità
di scambio di geni con altri batteri
dell’ambiente.
ANTIBIOTICI: EFFETTI
COLLATERALI
ANTIBIOTICI |
EFFETTI
COLLATERALI |
Penicillina
G |
febbre, rash cutaneo,
reazioni anafilattiche, aumento dei valori
del test di coombs, anemia
emolitica, nefrotossicità
molto rara, convulsioni, diminuzione della
sensibilità, mioclonie
multifocali. |
Benzatin Penicillina G |
come Commento: È il
più efficace agente per la profilassi
primaria e secondaria della febbre
reumatica. |
Penicillina
V |
come la
Penicillina G. |
Ampicillina |
Rash
cutaneo maculopapuloso,
febbre, transitoria diminuzione WBC, e
aumento SGOT, reazioni anafilattiche,
convulsioni, nefriti intersiziali molto
rare. Commento:
negli Stati Uniti, i ceppi più
frequentemente produttori di b-lattamasi sono:
H.
influenzae e M. catarrhalis. |
Amoxicillina |
Come
ampicillina. Commento: più
efficace della ampicillina nel
tifo, non efficace nelle infezioni da shigelle. |
Bacampicillina |
Come
o leggermente meno dell’ampicillina, rash cutaneo. Commento:
assorbita maggiormente rispetto all’ampicillina/amoxicillina.
Idrolizzata in ampicillina. |
Mezlocillina |
Simile
alle altre penicilline. Rash cutaneo, febbre, reazione
anafilattica, trombocitopenia,
neutropenia,
diarrea, disturbi del sistema nervoso
centrale con eccessivo dosaggio,
aumento SGOT, aumento della bilirubina
verso il secondo terzo giorno. |
Piperacillina |
Simile
alle altre penicilline. Eosinofilia, rash
cutaneo, febbre, neutropenia,
diarrea, aumento SGOT, aumento della
bilirubina, flebiti, rare nefropatie, ipocaliemia.
|
Ticarcillina disodica |
Simile
alle altre penicilline. Eosinofilia, rash cutaneo,
febbre, orticaria, nausea, vomito,
anomalie della coagulazione, anemia, trombocitopenia, neutropenia, eosinofilia,
convulsioni con somministrazione rapida e
ad elevato dosaggio.,
aumento SGOT. |
Amoxicillina
clavulanata |
Come
amoxicillina .
Diarrea, nausea, vomito, rash cutaneo, eosinofilia,
aumento SGOT, possibili epatiti. |
Ticarcillina clavulanata |
Come
|
Ampicillina/sulbactam |
Flebiti,
diarrea, rash
cutaneo, eosinofilia,
aumento SGOT Commento: non
è attivo nei confronti di Ps. aeruginosa, Enterobacter, Morganella, Providencia, Serratia, e C. freundii. |
Piperacillina/tazobactam |
Simile
alla sola piperacillina.
Diarrea, rash
cutaneo, aumento SGOT. |
Cloxacillina |
Rash
cutaneo, febbre, eosinofilia,
aumento valore test di Coombs, aumento
SGOT, anemia emolitica, neutropenia,
nefrite interstiziale, nausea,
diarrea.
|
Dicloxacillina |
Effetti
collaterali simili al cloxacillin. |
Flucloxacillina |
Effetti
collaterali simili al cloxacillin . Epatiti. |
Nafcillina |
Flebiti,
rash cutaneo,
febbre, eosinofilia,
anemia emolitica, neutropenia,nefriti
interstiziali, ematuria passeggera nei
bambini, aumento SGOT, nausea, diarrea. |
Oxacillina |
Effetti
simili alla nafcillina,
neutropenia
meno frequente, aumento SGOT |
Meticillina |
Effetti
collaterali simili alla nafcillina,
nefrite interstiziale, cistite emorragica,
flebite. |
Cefazolina |
Rash
cutaneo molto raro, aumento SGOT,
aumento fosfatasi alcalina, aumento del
test di Coombs,
flebiti, anomalie della caogulazione in
pazienti con uremia. |
Cefalotina (prima
generazione) |
Flebiti,
rash
cutaneo, febbre, eosinofilia,
aumento SGOT, neutropenia,
reazioni anafilattiche, convulsioni, trombocitopenia,
nefrotossicità,
aumento valore test di Coombs, anomalie piastriniche e
della coagulazione. |
Cefapirina (prima generazione) |
Flebiti,
rash
cutaneo, febbre, eosinofilia,
aumento SGOT, neutropenia,
anemia, aumento bilirubina urinaria. |
Cefradina (prima generazione) |
Flebiti,
rash
cutaneo, eosinofilia,
leucopenia,
aumento valore test di Coombs, aumento
SGPT, aumento bilirubina urinaria. |
Cefamandole (seconda generazione) |
Flebiti,
vasodilatazione, orticaria, eosinofilia,
febbre, aumento valore test di Coombs, aumento
SGPT, aumento bilirubina urinaria,
aumento fosfatasi
alcalina. |
Cefonicid (seconda generazione) |
Flebiti,
rash
cutaneo, febbre, eosinofilia,
aumento SGOT, neutropenia,
anemia, aumento bilirubina urinaria,
diarrea, aumento n. piastrine, aumento
fosfatasi alcalina. |
Cefotetan (seconda generazione) |
Eosinofilia,
ipoprotrombinemia,
aumento LDH, aumento valore test di Coombs, aumento
SGPT e SGOT, aumento bilirubina
urinaria, aumento fosfatasi alcalina,
diarrea, nausea. Commento:
attivo nei confronti di B. fragilis ma
non di B. distasonis, ovatus e tetaiotamicron
che solitamente si reperiscono
in casi
di infezioni pelviche. |
Cefoxitin (seconda generazione) |
Flebiti,
rash
cutaneo, febbre, eosinofilia,
prurito, leucopenia,
aumento valore test di Coombs,
transitorio aumento SGPT, SGOT e LDH,
aumento
bilirubina urinaria, aumento fosfatasi
alcalina. Commento: in vitro può indurre
un aumento di b - lattamasi in Enterobacter spp.
è attivo nei
confronti di B.distasonis, ovatus e tetaiotamicron. |
Cefmetazolo (seconda generazione) |
Flebiti,
rash
cutaneo, febbre, eosinofilia,
diarrea, nausea, aumento n. piastrine,
aumento valore test di Coombs. Commento: ha
una più elevata affinità per le PBP 2a
rispetto alle altre cefamicine,
attivo nei confronti di B distasonis, ovatus e tetaiotamicron. |
Cefuroxime (seconda generazione) |
Flebiti,
rash
cutaneo, aumento valori del test di Coombs,
diminuzione ematocrito,
eosinofilia,
neutropenia,
aumento SGOT, fosfatasi alcalina,
bilirubina, diarrea, nausea. Commento:
ha una maggiore attività della Cefalotina nei
confronti del gruppo B dello Streptococco
e di S.pneumoniae. |
Cefepime (quarta generazione) |
Flebiti,
aumento di SGOT, SGPT, dispepsia, diarrea,
cefalea,
diminuzione della capacità visiva,
delirio, aumento della creatinina. Sono
state riscontrate sovrainfezioni
con Enterococchi. Commento:
attivo nei confronti di P.aeruginosa
e molte specie di Enterobatteriacee, S.marcescens, C.freudii,
resistenti a ceftazidime, cefotaxime, aztreonam. |
Cefoperazzone (terza generazione) |
Flebiti , febbre, rash cutaneo,
orticaria , eosinofilia,
aumento valori del test di Coombs, nausea,
vomito, diarrea, neutropenia,
aumento transitorio SGOT. |
Cefotaxime (terza generazione) |
Flebiti,
rash
cutaneo, eosinofilia,
aumento valori del test di Coombs, diarrea,
neutropenia,
aumento transitorio SGOT. |
Cefsulodina (terza generazione) |
Flebiti,
aumento della creatinina,
proteniuria, rash cutaneo, eosinofilia, neutropenia, trompocitopenia,
aumento SGOT, nausea, vomito, coliche
addominali, cefalea,
encefalopatie,
rischi di sovrainfezioni. Commento:
agente a limitato spettro d’azione, attivo
nei confronti di P.aeruginosa,
Ps.stutzeri, X.maltophilia,
non attivo nei confronti di P.cepacia,
Enterobatteriacee, Acinetobacter,
anaerobi. |
Ceftazidime (terza generazione) |
Flebite,
rash
cutaneo, eosinofilia,
febbre, fotosensibilità,
neutropenia,
trombocitosi,
diarrea, aumento valori del test di Coombs, aumento
SGOT,
aumento bilirubina urinaria. Commento: Ha
una maggiore attività nei confronti di P.aeruginosa
rispetto a cefoperazzone,
cefsulodin, piperacillina,
mentre ha la stessa attività del
cefotaxime nei confronti delle Enterobatteriacee .Molte specie
di B.fragilis
sono resistenti. |
Ceftizoxime (terza generazione) |
Flebiti,
rash
cutaneo, eosinofilia,
febbre, neutropenia,
trombocitopenia,
aumento SGOT, diarrea, nausea, coliti pseudomembranose,
sovrainfezioni da Enterococchi. Commento: è
più attivo del cefotaxime nei confronti
delle Enterobatteriacee
e di P.aeruginosa,
mentre lo è meno nei confronti dei Gram +. |
Ceftriaxone (terza generazione) |
Flebiti,
rash
cutaneo, eosinofilia,
febbre, neutropenia,
trombocitosi,
aumento SGOT, pseudocolelitiasi,
diarrea, nausea, vomito, aumento della bilirubina
urinaria, aumento del tempo di protrombina. Commento:
molti ceppi di P.
aeruginosa resistono, è sensibile
soltanto il 50-85% di B.fragilis. |
Cefalexina |
rash
cutaneo, eosinofilia,
leucopenia, rarto aumento
valori test di Coombs,
aumento SGOT. |
Cefaclor (seconda generazione) |
simile alla
Cefalexina,
vomito, eritema multiforme, rash cutaneo |
Cefradime |
come
Cefaclor |
Cefadroxil |
come Cefalexina |
Cefuroxime Axetil (seconda generazione) |
diarrea,
nausea, vomito,rash cutaneo,
orticaria, cefalea, aumento SGOT, eosinofila,
aumento valori test di Coombs, un caso di
broncospasmo Commento:
l’assorbimento aumenta se assunto durante
i pasti. |
Cefixime (terza generazione) |
simile
all’Amoxicillina ad eccezione del rash cutaneo, cefalea, prurito,
febbre, artralgia,
aumento SGOT, eosinofilia,
leucopenia, trombocitopenia. |
Cefprozil (seconda generazione) |
diarrea, nausea,
coliche addominali, vomito, rash cutaneo,
prurito vulvare,
vaginiti, eosinofilia,
aumento SGOT, aumento SGPT, aumento
bilirubina. |
Loracarbef (seconda generazione) |
diarrea, nausea,
vomito, colche
addominali, rash
cutaneo, vaginiti, eosinofilia,
aumento SGOT, aumento SGPT. |
Cefpodoxime Proxetil (terza generazione) |
diarrea,
nausea, vomito, colche
addominali, rash
cutaneo, cefalea,
aumento LFT, aumento creatinina,
eosinofilia, neutropenia,
aumento numero piastrine, enterocolite da
C. dificile . |
Ceftibuten (terza generazione) |
Diarrea,
nausea, vomito, aumento SGOT, aumento
SGPT, diminuzione dell’aggregazione
piastrinica, eosinofilia. non approvato dalla
FDA. |
Cefetamet Pivoxil |
Diarrea,
nausea, vomito, aumento SGOT, aumento
SGPT, rash
cutaneo, eterocoliti
da C. dificile,
non approvato dalla FDA. |
Imipenem + Cilastatin |
Flebiti,
rash
cutaneo, prurito, eosinofilia,
aumento valori del test di Coombs, neutropenia,
oliguria, aumento SGOT, SGPT, fosfatasi
alcalina, stato confusionale, mioclonia, nausea,
vomito, diarrea, colite pseudomembranosa.
Casi di resistenza in P.aeruginosa,
possibile reattività crociata con
penicillina. Commento: più
attiva nei confronti dei Batterioidi,
rispetto a P Ceph
3; attiva nei confronti di Nocardia asteroides,
Mycobacterium fortuitum. |
Aztreonam |
Flebiti,
rash cutaneo,
eosinofilia,
diarrea, nausea e/o vomito, possibili sovrainfezioni da
C.dificile, S.aureus, Enterococchi , aumento SGOT.
Può essere usata in pazienti con allergie
a penicilline e cefalosporine
ma puù
causare reazioni crociate. |
Amikacina |
Nefrotossicità,
ototossicità
per somministrazioni prolungate, rara eosinofilia, artralgia,
febbre, rash
cutaneo, probabile blocco neuromuscolare. Usare con cautela in
pazienti con miastenia grave, butulismo o in
associazione ad altri farmaci con simili
effetti collaterali. Commento: in
caso di edema,
ascite e/o obesità calcolare il dosaggio
in base alla massa corporea o al peso
corporeo. |
Gentamicina |
Nefrotossitcità
(proteinuria,
aumento della bilirubina urinaria), ototossicità,
febbre, rash
cutaneo, rara apnea, rara diminuzione
nei bambini
dei valori di Ca, K. Mg, psicosi tossiche. Commento: come
amikacina. |
Kanamicina |
Ototossicità, nefrotossicità,
bloccaggio neuromuscolare,
rash cutaneo,
febbre. Commento: come
amikacina. |
Neomicina solfato |
Nausea,
vomito, diarrea, interferenze con
l’assorbimento di digossina.
Ototossicità,
nefrotossicità,
può causare blocco neuromuscolare
se assorbito nella dose sufficiente. |
Netilmicina |
Ototossicità, nefrotossicità, rash cutaneo,
aumento SGOT e fosfatasi alcalina. |
Spectinomicina |
Rash
cutaneo, febbre, infiammazione e dolore
nel punto di infezione. Commento: non
utilizzare in infezioni faringee da
gonococco. |
Streptomicina |
Danno
vestibolare, danno uditivo, febbre, blocco
neuromuscolare,
rash cutaneo,
parestesie. |
Tobramicina |
Nefrotossicità, ototossicità,
tinnito, vertigini, abbassamento uditivo,
blocco neuromuscolare,
febbre, rash
cutaneo. |
Cloramfenicolo |
Febbre,
rash
cutaneo, reazione anafilattica, sindrome
grigia, atrofia ottica o neuropatia (
molto rara), parestesia digitale. |
Eritromicina |
Nausea,
vomito, crampi addominali, diarrea, raro rash cutaneo, epatotossicità
limitata agli adulti, aumento SGOT,
abbassamento uditivo, tre casi di aritmia
cardiaca, aumento della cardiotossicità
quando somministrato con antistaminici non
sedativi. |
Claritromicina |
Diarrea,
nausea, anomalie gustative, dolore
addominale, dispepsia, coliti pseudomembranose,
cefalea,
aumento bilirubina urinaria, aumento SGOT,
fosfatasi alcalina, protrombina, creatinina,
alterazioni valori ematici. Non deve
essere usato nelle gestanti. |
Azitromicina |
Diarrea,
nausea, vomito, dolori addominali,
temporanea perdita udito, aumento SGOT,
alterazioni valori ematici.
|
Lincomicina |
Rash
cutaneo, reazioni anafilattiche, neutropenia, epatotossicità e
blocco neuromuscolare
non certi. |
Clindamicina |
Possibile
coliti pseudomembranose
con megacolon, causata da C.dificile, rash cutaneo, neutropenia, eosinofilia,
aumento di SGOT e fosfatasi alcalina,
blocco nuromuscolare,
diarrea.
|
Novobiocina |
Eruzioni
cutanee, febbre, alterazioni dei valori
ematici, epatotossicità,
possibile alopecia. Commento:
molto attivo in vitro
nei confronti B. anthracis, C.diphteriae,
L.monocytogenes. |
Vancomicina |
Flebiti,
febbre, rash
cutaneo, nausea ototossicità,
nefrotossicità,
neutropenia,
eosinofilia,
reazioni anafilattiche, ipotensione. |
Tetraciclina
Oxitetraciclina
|
Rash
cutaneo, fototossicità,
reazione anafilattica (rara), epatotossicità, ematotossicità, pseudotumore
cerebrale, encefalopatia.
Si deposita nei denti, causando agenesia dello
smalto. Controindicato in gravidanza, epatotossico per
la madre, attraversa la placenta. Commento: la Oxitetraciclina è
attiva nei confronti di M. tuberculosis,
e nella vescica nei confronti di P. aeruginosa.
|
Doxiciclina |
Simile
alle altre tetracicline, aumenta la nausea
a stomaco vuoto, esofagiti
erosive, fototossicità.
Si deposita nei
denti, non può essere usata nei
pazienti con problemi renali. Commento:
efficace nel trattamento e profilassi
della malaria, leptospirosi,
febbre tifoide. |
Minociclina |
Simile
alle altre tetracicline. Sintomi vestibolari più
frequenti nelle donne che negli uomini:
vertigine, atassia, nausea, vomito. Commento: più
attiva delle altre tetracicline nei
confronti dello stafilococco e nella
profilassi di meningococchi e P. acnes.
Attiva nei confronti di
N. asteroides,
M. marinum. |
Bacitracina |
Nefrotossicità,
albuminuria, azotemia, nausea, vomito, rash cutaneo, dolorabilità nel
punto di iniezione. |
Colimicina-M |
Neurotossicità
(parestesia, atassia), febbre, nefrotossicità,
blocco neromuscolare
(apnea). |
Polimixina-B |
Dolorabilità nel
punto di iniezione,
neurotossicità
(parestesia, atassia), nefrotossicità,
blocco neromuscolare
(apnea). |
Ciprofloxacina |
Nausea,
diarrea, vomito, dolori addominali, cefalea, insonnia,
incubi, psicosi tossica, rash cutaneo, angioedema, artralgia, nefriti
interstiziali, aumento SGOT, fosfatasi
alcalina, creatinina,
diminuzione WBC, |
Ofloxacina |
Nausea,
diarrea, insonnia, cefalea,
vertigini, rash
cutaneo, artralgia,
sindrome di Stevens-Johnson,
eosinofilia,
aumento SGPT, ematuria. |
Rufloxacina |
Nausea,
insonnia, vomito, eritema, rash cutaneo, rara
anafilassi. |
Lomefloxacina |
Nausea,
diarrea, cefalea,
vertigini, insonnia, nervosismo, fotosensibilità,
diminuzione assorbimento di Zn e Ferro. |
Acido
Fusidico |
Rash
cutaneo, itterizia. Commento: ha
attività nei confronti di S.aureus
resistente alla Meticillina.
|
Mupirocin |
Bruciori,
prurito, irritazioni, dermatiti da
contatto. Commento:
usato per impetigine dovuta a S.aureus
e Strepto
di gruppo B.
Efficace nell’eliminazione dal distretto
nasale di S.aureus
compreso quello
meticillino-resistente.
Efficace anche nelle candidosi
cutanee. Si sono registrate resistenze
dovute all’uso prolungato. |
Teicoplanin |
Febbre,
reazioni cutanee, ototossicità,
nefrotossicità,
aumento della fosfatasi alcalina, della
gamma GT.
La sindrome del collo rosso è meno
frequente che con la vancomicina. |
Trimetoprim |
Rash
cutaneo, prurito, dermatite esfogliativa,
nausea, vomito, glossite, trombocitopenia,
leucopenia,
neutropenia,
febbre, meningite asettica. Commento:
agisce nei confronti di patogeni urinari Gram-, Enterobatteriacee,
ma non per Enterococchi,
Stafilococchi e Pseudomonas. |
Trimetoprim- Sulfametoxazolo |
Controindicato
in pazienti con anemia megaloblastica.
Orticaria, nausea, vomito, diarrea,
glossiti, lingua nera, itterizia rara, cefalea,
depressione, allucinazioni rare, pseudotumore
cerebrale, falso aumento della creatinina, danni
renali, ipercalemia
reversibile ad elevato dosaggio, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosi,
infiltrazioni nodulari a livello del
polmone.
|
Metronidazolo |
ascite, encefalopatia,
aumento del tempo di protrombina,
diminuzione di albumina sierica, nausea,
vomito, diarrea, gusto metallico, pancreatiti,
cefalee, rare parestesie, atassia, urine
scure, neutropenia,
trombocitopenia,
ginecomastia,
orticaria, mutagenicità
nel Test di Ames,
tumorigenico
in animali, non teratogenico. |
Troleandomicina |
Usato
nelle asme steroido
- dipendenti. |
Cefradoxil |
Simile
alla cefalexina.
Nausea, vomito, diarrea, rash cutaneo,
orticaria, angioedema,
sindrome di Stevens
- Johnson. |
Cinoxacina |
Rash
cutaneo, aumento bilirubina urinaria. Commento: è un
chinolone
simile all’acido nalidixico. |
Indanil Carbenicillina |
Aumento
SGOT, nausea, vomito, diarrea, rash cutaneo,
flatulenza, prurito, eosinofilia,
lingua pelosa.
|
Metenamina mandelato o ippurato |
Nausea,
vomito, disuria. Commento: è
efficace solo quando
si può mantenere l’acidità delle urine,
non può essere usato in pielonefriti. |
Acido
nalidixico |
Febbre,
eosinifilia, fotosensibilità,
disturbi neurologici, cefalea,
disturbi visivi, convulsioni, pseudotumore
cerebrale, vertigini, anemia emolitica trombocitopenia,
erosione delle cartiligini. Commento: non
è efficace nei confronti di S.saprophiticus. |
Nitrofurantoina |
Nausea,
vomito, neuropatia periferica, reazioni
polmonari, polmonite intersiziale
desquamativa con
fibrosi, epatite, anemia
emolitica in pazienti con carenza di G6PD. Commento:
controindicato in caso di pazienti con
danni renali. Aumentata attività a pH urinario acido,
ma si riduce a pH 8 o maggiore. |
Norfloxacina |
Vertigini,
cefalea,
insonnia, nausea, aumento SGOT, leucopenia, eosinofilia, rash cutaneo,
affaticamento, cristalluria
(se la dose è eccessiva). Commento: il pH alcalino e la
glicosuria diminuiscono l’attività
antibatterica, gli antiacidi conteneti ferro e
zinco ne diminuiscono l’assorbimento. |
Enoxacina |
Come
sopra. |
Pivmecillina |
Rsh
cutaneo, anafilassi, reazioni crociate con
altre penicilline, aumento SGOT. Commento:
evitare l’assunzione nel primo trimestre
di gravidanza. E’ attivo verso i patogeni
urinari Gram
- non pseudomonas
e verso gli enterococchi. |
Sulfonamide |
Reazioni
allergiche, rash
cutaneo, prurito, febbre, fotosensibilizzazione,
periartrite
nodosa, sindrome di Stevens
- Johnson,
nausea, miocarditi, neurotossicità,
psicosi, neuriti, epatotossicità,
discrasia, agranulocitosi,
cristalluria,
cefalea,
vomito, vertigini, depressione, acidosi,
anemia emolitica in pazienti con carenza
di G6PD, qualche effetto teratogenico. Commento:
elevata concentrazione si riscontra nelle
urine e grande
solubilità a pH acido, è più attiva quando
le urine hanno un ph
alcalino. Molti ceppi di Klebsiella, Enterobacter e
Pseudomonas
sono resistenti. |
Per saperne di più
In
generale:
Davis, B.
et al. Microbiologia, IV ed.,
Zanichelli, 1994.
Boyd, S.
Microbiologia Generale, II Ed. Medical Books 1992.
Jawetz E. et al., 20th Ed. Review of
Medical Microbiology, A Lange medical book, 1995.
Mandell et al., Principles and Practice of
Infectious Diseases. Fourth Edition, Churchill &
Livingstone 1995
In particolare:
Lorian, V. Antibiotics in laboratory
medicine. 3rd Edn Williams and
Wilkins,
Michel-Briand, Y. Mécanismes moléculaires de l'action
des antibiotiques. Masson 1986.
Davies J. (1994). Inactivation of antibiotics and
the dissemination of resistance genes.
Science 264: 375-382.
Nikaido H. (1994). Prevention of drug access
to bacterial targets: permeability barriers and
active efflux. Science 264: 382-388.
Spratt B.G. (1994).
Resistance to antibiotics mediated by target
alterations. Science 264: 388-393.
Neu H.C. The crisis
in antibiotic resistance. Science. 1992; 257:
1064-1073.
Örtqvist A. (1995). Antibiotic treatment of
community-acquired pneumonia in clinical practice:
a European perspective. Journal of Antimicrobial
Chemotherapy 35: 205-212.
Seppala H., Nissinen
A., J„rvinen H., Huovinen S., Henriksson T., Herva E., Holm S.E., Jahkola M., Katila M.L., Klaukka T., Kontiainen S., Liimatainen O., Oinonen S., Passi-Metsomaa L., and Huovinen P. (1992).
Resistance to erythromycin in group A streptococci.
Seppala H., Nissinen
A., Yu Q., and Huovinen
P. (1993). Three different phenotypes of
erythromycin -resistant Streptococcus pyogenes in
Neidhardt, F.C., et al, Escherichia
coli and Salmonella
typhimurium,
cellular and molecular biology. ASM, Washington,
1987.